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Der Vater von Thutmosis IV war Amenophis II, der als aggressiver und brutaler Feldherr die nordöstlichen Landesgrenzen weit ausdehnte und mehrere Strafaktionen gegen aufständische Palästinenser und Syrier durchführte.
So soll er sieben aufständische Fürsten mit der Keule erschlagen und ihre Leiber kopfüber an den Bug seines Schiffes gehängt haben und so in seine Heimat zurück gekehrt sein, wo die Leichenschändung weiterging, indem er sechs Leichen an die Tempelmauer von Theben hängte und den letzten Leichnam nach Napata, am vierten Nilkatarakt, brachte. Darüber hinaus aber auch für eine Wohlstandsphase in Ägypten verantwortlich ist. Seine Mutter war, die zweite Frau von Amenophis II, Tiaa, eine hochrangige Priesterin des Reichgottes Amun im Tempel von Karnak.
Als Amenophis II 1401 v. Chr. in seinem 26. Regierungsjahr, mit Mitte vierzig, starb, wurde er im Tal der Könige beigesetzt und sein Sohn Thutmosis IV sein Nachfolger. Wobei die Ägyptologin Joann Fletcher davon ausgeht das er mindestens einen älteren Bruder gehabt haben soll, der der eigentliche Thronfolger war und jung gestorben ist.
Dies passt auch zu der Geschichte mit der Traumstele. Nach Überlieferung erschien dem jungen Prinzen in einer Jagdpause, wo er sich unter dem Kinn der Sphinx ausruhte, die Statue im Traum und sprach zu ihm als Sonnengott und Gott des Königtums und prophezeite ihm, dass er König werden würde, wenn er die Statue aus dem Sand befreien würde. Daraufhin ließ Thutmosis IV die Sphinx ausgraben, restaurieren und eine Schutzmauer anlegen. Nachdem er dann den Thron bestiegen hatte, ließ er seinen Traum in eine große 3,7 m hohe Granitstele einmeißeln.
Bereits zu den Lebzeiten Amenophis II. hatte der in Heliopolis beheimatete Sonnenkult an Einfluss gewonnen und unter Thutmosis wurde Aton als Gottheit verehrt. Obwohl schon seit dem mittleren Reich und in den ersten Jahren der 18. Dynastie der regierende König mit Aton verglichen wurde. Außerdem wurde der Gott Amun unter Thutmosis IV mit dem Gott Re zu Amun-Re vereint.
Thutmosis IV vertrat als Herrscher eine andere Politik als sein Vater und suchte nach friedlichen Lösungen. So schloss er mit dem Mitannikönig Artatma einen Friedensvertrag und erkannte das Mitannireich an. Außerdem heiratete Thutmosis IV eine Tochter dieses Königs. Dennoch kam es auch unter ihm zu Strafaktionen, unter anderem gegen Nubien.
Außerdem kam es zu einer regen Bautätigkeit im ganzen Land und so ließ Thutmosis IV für seinen Großvater Thutmosis III den größten Einzelobelisken aufstellen, der 357 n. Chr. nach Rom gebracht wurde und heute auf der Piazza San Giovanni steht.
Nach einer 10-jährigen Regierungszeit, starb Thutmosis IV mit wohl etwas über 30 Jahren und wurde im Tal der Könige beerdigt. Doch da es nur wenige Jahre dauerte bis Grabräuber die Ruhestätte plünderten, musste die Grabkammer restauriert werden. Als es danach noch einmal zu einem Einbruch kam, brachte man seine Mumien zu dem Grabmal Amenophis II.